Los linfomas no Hodgkin (LNH) son neoplasias malignas de los componentes celulares del sistema inmune y sus precursores. El término de LNH comprende un conjunto de enfermedades que comparten un origen común con el sistema linfoide, con unas características patogénicas similares y que tienen, a pesar de una historia natural diversa, similitudes en el planteamiento de su estudio clínico y en su orientación terapéutica básica, en la que juega un papel importante el uso de la quimioterapia. ⁽¹

El origen del concepto moderno de los LNH según cita Kass EH, ⁽²⁾ se remonta a las décadas centrales del siglo pasado. La primera descripción fue en 1666, por Malpigio. Las siguientes descripciones esporádicas, se produjeron en los últimos años del siglo XVIII y en la primera mitad del siglo XIX, por Cruickshank, Thomas Hodgkin, Wunderlich, y Trousseau. A lo largo de estos años se usaron diversos términos descriptivos, en Inglaterra se extendió el uso de enfermedad de Hodgkin, en Francia l’Adenie y en Alemania Pseudoleukämie.

Roschewski MJ et al. ⁽³ refieren que en 1863, Virchoh Virchoh usó el término de linphosarkoma para describir un grupo de neoplasias linfoides de curso fatal que ocurría en ausencia de células malignas en la sangre, añaden además que fue Bilroth en 1871, el que acuñó la expresión Linfoma maligno, aunque su uso no se generalizó hasta bien entrado nuestro siglo y que 30 años después de Virchow, Kundrat rescató el nombre de linphosarkoma y lo actualizó para referirse a un trastorno maligno del sistema linfoide con una afectación inicial limitada.

Roca Goderich R et al. ⁽⁴ en el tomo III de los Temas de Medicina Interna, aborda esta temática y en específico refiere que en 1913, James Ewing describió los tumores de células reticulares del ganglio linfático, donde Oberling fue el que introdujo en 1928 el término de reticulosarcoma y reticuloendoteliosarcoma, para definir a aquellas neoplasias de células gigantes que no tenían la apariencia morfológica de las células linfoides y que, según ambos autores, debían derivar de las células retículo-endoteliales del ganglio linfático y de la médula ósea.

En 1930, Roulet desarrolló los criterios del Retothelsarkom o sarcoma de células reticulares. A finales de los años 30, la mayor parte de los patólogos denominaban linfosarcoma a las variedades compuestas, predominante por células de hábito linfoide y tamaño pequeño y Reticulosarcoma al grupo de tumores compuestos por células grandes.

Vicente Peña et al. ⁽⁵ refiere que Gall describió en 1941, cuatro formas de linfomas foliculares: tipo I compuesto por folículos con células pequeñas; tipo II formado por folículos con una población celular mixta de células pequeñas y grandes; tipo III folículos con células grandes y tipo IV en los que la confluencia de los folículos hacía difícil el diagnóstico. Sin embargo, los linfomas foliculares no fueron clasificados con claros criterios diagnósticos hasta los trabajos de Rappaport, en 1956, que los denominó linfomas nodulares. Luego se realizaron diferentes intentos de clasificación, entre los que cabe destacar el de Gall y Rappaport publicado en 1958, y que fue la base de la clasificación de Rappaport. ⁵

Alonso Mariño OL et al. ⁽⁶ al abordar la caracterización clínico-epidemiológica de los linfomas, refieren que después de 1974 surgieron clasificaciones morfológicas e inmunológicas, la de Lukes-Collins, Dorfman, Kiel, con avances y confusiones entre ellas; añaden que en 1980 se integró la Working Formulation for Clinical Usage clasificación morfológica que demostró utilidad sobre todo para los linfomas B, y que por primera vez en 1994, una clasificación que integró criterios clínicos, morfológicos, inmunológicos y genéticos fue internacionalmente aceptada; la clasificación europeo-americana revisada de las neoplasias linfoides, o clasificación revised european-american lymphoma classification (REAL).

En 1997, la clasificación REAL fue modificada por la Organización Mundial de Salud (OMS) para incluir todas las neoplasias hematológicas estratificándolas según su linaje: mieloide, linfoide, histiocítico/dendrítico o mastocítico. Las neoplasias linfoides se dividieron en tres categorías principales: De células B, de células T/natural killer (NK) y linfomas de Hodgkin. Dentro de las categorías B y T/NK se reconocieron dos principales variedades, neoplasias de precursores y neoplasias de células maduras o periféricas. Por su clínica se agruparon de acuerdo a su más típica presentación como linfoma extranodal primario o predominante nodal, predominante diseminado o leucémico. ⁽⁶

El LNH que se origina de las células B representan el 85 % de los casos y el 15 % restantes corresponden a neoplasias que se originan de las células T y NK. Ahora bien dentro de las neoplasias de células B los dos tipos más frecuentes son el linfoma difuso de células grandes que corresponde al 30-58 % y el linfoma folicular con alrededor del 22 % de los casos. Con respecto a las neoplasias de células T y NK los tipos más frecuentes son el linfoma de células T angioinmunoblástico con el 7 % y el linfoma/leucemia de células T del adulto con 2,4 de los casos. ⁽⁷

La causa de los LNH es desconocida, aunque existe un incremento del riesgo en pacientes con desordenes de la inmunidad, como en la ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich y los trasplantados. La infección por el virus de Epstein Barr se asocia al 97 % de los pacientes con linfoma de Burkitt endémico y al 20-30 % de los casos esporádico. El virus de HTLV-1, es la causa de la leucemia/linfoma T del Adulto, endémica en el Caribe, Sudamérica, América Central y África Tropical.

Los pacientes con SIDA tienen una mayor incidencia de linfomas. Los linfomas gástricos asociados a mucosa (MALT) se asocian a la presencia de la bacteria Helicobacter pylori en el 90 % de los casos. ⁸

El diagnóstico de un LNH requiere de la demostración de linfocitos malignos en una biopsia de un ganglio o de un tejido extralinfático o médula ósea. El diagnóstico es siempre histopatológico, y requiere una biopsia quirúrgica adecuada de un ganglio periférico (o de la región más accesible), con el objetivo de evaluar la arquitectura general del ganglio y el tipo celular. Si no se puede obtener un ganglio, debe tomarse una buena muestra de tejido de un sitio extralinfático, aunque es menos deseable.

El estudio histológico con hematoxilina-eosina debe ser complementado con otros estudios como el inmunofenotipo que consiste en el empleo de anticuerpos para antígenos celulares de superficie, citoplasmáticos o nucleares, lo cual permite la determinación de la célula de origen (estirpe B, T o de células NK), lo cual se puede determinar en células en suspensión a través de la citometría de flujo o en tejidos fijados en parafinas o en biopsias por congelación. Estos estudios permiten distinguir entre una infiltración neoplásica linfomatosa y una hiperplasia ganglionar reactiva, además nos permite clasificar los diferentes tipos de linfomas, al permitir indicar una terapéutica. ⁽⁹

La clasificación de los LNH ha ido cambiando a lo largo del tiempo, a medida en que se disponía de mejores herramientas: citomorfología en un principio, inmunohistoquímica y citogenética a continuación y, en la actualidad, biología molecular. Todavía, la clasificación de 2008 de la OMS es utilizada y permite alcanzar un amplio consenso entre los expertos de todas las nacionalidades. ⁽¹⁰

Clasificación de la OMS de los LNH: ¹⁰

• - Neoplasias de precursores linfoides

• - Linfoma linfoblástico T

• - Linfoma linfoblástico B

• - Neoplasias de células B maduras

• - Linfoma de Burkitt

• - Linfoma difuso de células grandes B

• - Linfoma de células B mediastínico primario

• - Neoplasias de células T maduras

• - Linfoma anaplásico de células grandes, anaplastic lymphoma kinase (ALK) positivo.

La extensión de la enfermedad tiene un papel fundamental en la selección del tratamiento y posible sobrevida del paciente. La determinación del estadio está basado en la combinación de la estadificación clínica (interrogatorio, examen físico e imagenológico) y la patológica (biopsia de medula ósea, hígado). Desde 1989 se utiliza la clasificación de Cotswold que planteó algunas modificaciones importantes a la clasificación de Ann Arbor: ⁽¹¹

Clasificación de Cotswold. ⁽¹¹

- Estadio I: Afectación de una región ganglionar aislada (I) o afectación localizada de un órgano o sitio extra linfático (IE).

- Estadio II: Afectación de dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma o afectación de un órgano o sitio extra linfático asociado a sus ganglios regionales con o sin afectación de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (IIE).

- Estadio III: Afectación de ganglios linfáticos a ambos lado del diafragma, lo cual puede estar acompañado por la afectación localizada de un órgano o sitio extra linfático asociado (IIIE) o del bazo (IIIS) o de ambos (IIIE+S). Este estadio se subdivide en:

• * III₁: Afectación del abdomen limitada al abdomen superior, por encima de la vena renal.

• * III₂: Afectación de ganglios pélvicos o para aórticos.

• - Estadio IV: Afectación diseminada (multifocal) de uno o más órganos extra linfáticos con o sin ganglios afectados o afectación de un órgano extra linfático aislado con afectación ganglionar distante (no regional). Si se ha documentado la comprobación patológica de complicación de uno o más sitios extra linfáticos, se aplica el símbolo del sitio implicado seguido por el signo de más (+).

N = ganglios H = hígado L = pulmón M = médula ósea S = bazo P = pleura O = hueso D = piel

Subclasificación de los estadios (aplicable a todos).

A: ausencia de síntoma general.

B: presencia de síntomas generales (uno o más de los siguientes: pérdida de peso inexplicada del 10 % o más en seis meses previos al diagnóstico, sudoración nocturna, fiebre inexplicable con temperatura de 38⁰C).

E: sitio extranodal único por contigüidad.

EC: estadio clínico

EP: estadio patológico

X: masa mediastinal mayor de 1/3 del diámetro máximo del tórax o cualquier área ganglionar mayor de 10 cm.

Los propósitos de los estadios clínicos son los siguientes: ¹²

• - Establecer con exactitud la extensión geográfica de la enfermedad.

• - Determinar el estado de la enfermedad después del tratamiento (una vez que se realice los estudios de re evaluación).

• - Facilitar la comparación de datos mediante un sistema simple que permita una evaluación interdisciplinaria y un trabajo en equipo esencial para planificar el tratamiento, al tener en cuenta las comorbilidades del paciente.

El linfoma folicular (LF) fue descrito por primera vez en 1925 como un desorden no tumoral denominado enfermedad de Brill-Symmers; sin embargo, al cabo de 20 años fue reconocido como un tumor típico de adultos y de personas de edad avanzada. El LF se considera un subgrupo de linfomas no Hodgkin (LNHs) indolentes de origen centro folicular de células B, caracterizado por un patrón de remisiones y recaídas continuas. El linfoma folicular constituye el 20-25 % de todos los linfomas no Hodgkin y hasta 70 % de los linfomas indolentes. ⁽¹³

La mayoría de los pacientes que padecen de linfoma folicular tienen 50 años de edad o más y se presentan por lo normal como una enfermedad diseminada, con compromiso médula ósea al diagnóstico, así como compromiso extra ganglionar (bazo e hígado), se plantea una sobrevida de siete a 10 años y el 80 % de los pacientes debutan en estadio III y IV. ⁽¹⁴

El sello distintivo genético de esta enfermedad es la translocación t (14; 18) (q32; q21), que origina la sobreexpresión de bcl-2. La Bcl-2 (B-cell lymphoma 2), una proteína localizada en la membrana mitocondrial, que regula la apoptosis. El gen bcl-2 del cromosoma 18 es translocado junto a la región de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas en el cromosoma 14. ⁽¹⁵

Esta traslocación resulta en la sobreexpresión y activación de Bcl-2 qua causa inhibición de la apoptosis. La sobreexpresión de BCL-2 contribuye a la progresión de las células neoplásicas y a la resistencia a los quimioterápicos y a la radioterapia. En condiciones normales la bcl-2 actúa en equilibrio con otras proteínas reguladoras de la apoptosis, como los supresores de la muerte bcl-xL y mcl-1, los reguladores bad, y los efectores bcl-xS, bax-a y bak. El bloqueo de la muerte programada o apoptosis de las células del centro folicular trae como resultado que las células continúen multiplicándose indefinidamente, originando una acumulación progresiva de las células dando lugar a la neoplasia. ⁽¹⁶ El linfoma folicular se compone de dos tipos de células, que se encuentran por lo normal en los centros foliculares: los centrocitos, células tamaño pequeño a mediano con núcleo hendido, y los centroblastos, células grandes con uno a tres nucléolos periféricos. Los linfomas foliculares se clasifican en: ⁽¹⁷

• - Grado 1: Menos de cinco centroblastos por campo usando como objetivo el lente 100.

• - Grado 2: entre 6 y 15 centroblastos por campos usando como objetivo el lente 100.

• - Grado 3 se divide en 3a y 3 b.

• - Grado 3a: más de 16 centroblastos por campo.

• - Grado 3b: Se observan únicamente centroblastos en los campos observados.

Una vez diagnosticados los LNH foliculares y clasificados según el grado, se aplica el follicular lymphoma international prognostic index (FLIPI). El FLIPI es un sistema de puntuación utilizado para predecir que pacientes con linfoma folicular pueden correr un mayor riesgo de recidiva de la enfermedad. Esta información ayuda a determinar la atención adecuada para pacientes que han recibido tratamiento para el linfoma folicular. Se asigna un punto por cada uno de los factores de riesgo significativos en el pronóstico de la supervivencia global: ¹⁸

• 1. Edad (>60 años vs. 60 años).

• 2. Lactodeshidrogenasa sérica (LDH): normal vs. elevada.

• 3. Estadio (estadio I o estadio II vs. estadio III o estadio IV).

• 4. Número de sitios ganglionares (0 o 1 vs. 2- 4).

• 5. Estatus de rendimiento (performance status) (0 o 1 vs. 2-4).

Cada punto representa un aumento en el riesgo de recidiva de la enfermedad. La cantidad total de puntos se corresponde con los siguientes grupos de riesgo:

• Categoría de riesgo y factores:

• - Bajo: Puntuación 0 o 1.

• - Bajo-intermedio, puntuación 2.

• - Intermedio-alto, puntuación 3.

• - Alto, puntuación 4 o 5.

Según la escala anterior se puede evaluar la sobrevida de la siguiente forma: ⁽¹⁹

1. Los pacientes que presentan un factor de riesgo entre 0 y 1 tienen una tasa de supervivencia a los 10 años de 85 %.

2 Tres o más factores de riesgo confieren una tasa de supervivencia a los 10 años de 40 %.

Los perfiles de expresión genética de los especímenes de biopsia tumoral, indican que el linfoma folicular rodeado de linfocitos T infiltrantes, tiene una supervivencia media mucho mayor (13,6 años) que el linfoma folicular rodeado de células dendríticas o monocíticas (3,9 años).

En los linfomas foliculares nos encontramos con diferentes posturas, desde no tratar inicialmente hasta la progresión de síntomas, utilizar radioterapia, monoquimioterapia, poliquimioterapia e inmunoterapia. Los linfomas foliculares en estadios localizados, I y II, constituyen entre el 10 %-20 % y tienen en el 80 % de los casos una supervivencia mediana de 10 años. Un gran número de enfermos alcanzan la curación. En estos estadios se recomienda la radioterapia, en algunos casos se consiguen mejores resultados al asociar la quimioterapia tipo CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona) o ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona (CHOP) a la radioterapia. ⁽²⁰

Los linfomas foliculares en estadios avanzados, III y IV, que constituyen la mayoría, no son curables, los tratamientos son paliativos. La quimioterapia con una combinación de medicamentos, tal como (CHOP) o regímenes (CVP) eran los más utilizados, hasta que surge el primer anticuerpo monoclonal autorizado por la food and drug administration (FDA) para el tratamiento de enfermedades malignas, el rituximab, aprobado en noviembre de 1997. A partir de esa fecha la opción más común es rituximab combinado con quimioterapia en estadios III-IV sintomáticos, el tratamiento de 1era línea es R-CHOP, R-CVP (rituximab, ciclofosfa mida, vincristina y prednisona). Más reciente, la combinación de bendamustina (un nuevo agente que combina las características de los alquilantes y las propiedades de los análogos de las purinas) con RTX ha demostrado una gran eficacia en lograr la remisión en LF, con un perfil de toxicidad muy bajo. ⁽²¹

Existe una amplia variedad de prometedores agentes en desarrollo disponibles para el tratamiento del LF. Alguno de ellos comentado de forma previa como el inhibidor del proteosoma, bortezomib es ya una realidad incorporada al arsenal terapéutico de esta enfermedad. Otros, como los agentes inmunomoduladores, los nuevos anticuerpos anti-CD20 ofatumumab o GA101, los inhibidores de mTOR everolimus y temsirolimus, y los inhibidores de deacetilasas de histonas como vorinostat, se encuentran en fase de ensayos clínicos para evaluar su eficacia y seguridad en esta patología. ⁽²²

La fludarabina constituye un antimetabólito y análogo de la adenosina. Tiene especificidad por los linfocitos. A nivel plasmático defosforilada a 2FAra-A. Esta molécula penetra en las células y a continuación es fosforilada hasta convertirse en el metabolito activo fluoro-arabinosido-furanosil-adenosina trifosfato (FAr-ATP). Inhibe las ADN polimerasas, la ribonucleótido reductasa, por lo que afecta a la síntesis, reparación y funcionalidad del ADN. En el tratamiento de los linfomas de bajo grado especialmente el folicular logra una rápida remisión, con disminución del porciento de recaídas. ⁽²³⁾ Sus efectos adversos más frecuentes se dividen en: hematológicos (depresión medular y la anemia hemolítica), neurológicos (parestesia, disartria, debilidad muscular, convulsiones, ceguera cortical, confusión, parálisis espástica, coma), digestivos (náuseas, vómitos, diarrea y estomatitis); cardiovasculares y otros como fiebre, erupciones exantemáticas, somnolencia, astenia, neumonitis. ⁽²³